El modelo 1961 pertenece a la cuarta generación (1961-1966), trajo un re diseño completo. La Serie F volvió a tener faros individuales y las camionetas se hicieron menos altas y más anchas que antes. Los cajas Flareside y Styleside, seguían estando disponibles, pero las Stylesides venían unidos a la cabina en una sola pieza creando un estilo llamado "unibody" que daban una apariencia de líneas más suaves y aerodinámicas. Una característica destinada a ser eliminada al finalizar el año de producción del modelo 1963. Ford también ofrecía su tradicional caja Flareside en 1961.

Para crear esa apariencia más suave y aerodinámica, la caja Styleside se corrió hacia adelante para hacerlo parte de la cabina. La nueva configuración eliminaba la brecha entre la caja y la cabina, quitando así un área donde mucha de la suciedad quedaba atrapada y causaba corrosión. Ford sintió que el nuevo diseño iba a ofrecer un aspecto más limpio y más resistente. El área de carga de esta nueva camioneta era 9 pies³ más grande que la generación anterior y con la tapa o portezuela abierta de la caja de carga crecía otros 33 cm. El aire acondicionado "Polar-Aire" era opcional y se instalaba en el concesionario, al igual que una gran ventana trasera que se curvaba alrededor de los pilares ‘B’ ofreciendo una vista panorámica de la cabina. Los diseñadores de Ford re localizaron los parantes o postes del parabrisas aumentando la visibilidad en un 22%. Otros cambios incluyeron una calefacción más potente, una silla mejor acolchada, seguro en las cerraduras de las dos puertas y una caja de dirección con mecanismo de recirculación de bolas.

El motor estándar era el de 6 cilindros en línea 223 CI (3.6 L) y 137 HP, que Ford vendía con el "seudónimo" del "hacedor de kilómetros" (milage maker). Opcional estaba el potente motor V-8 de 292 CI (4.78 L) y 185 HP, que debido a su profundidad, se ganó el apodo "Y-Block." Cajas manuales de tres y de cuatro velocidades estaban disponibles, al igual que una sola opción de caja automática de tres velocidades Ford-O-Matic.

En 1962 las camionetas de la Serie F, recibieron muy pocos cambios significativos. Se empezó a ofrecer una caja Styleside, no integrado a la cabina, en un principio, solo en las camionetas de doble tracción y al finalizar el año de producción del modelo estaba disponible para todas las versiones de la Serie F. También se reemplazó la vieja caja automática Ford-O-Matic, por una mejor, llamada Cruise-O-Matic. Ford también ajustó mejor la persiana e hizo pequeñas mejoras en el interior de la cabina.

En 1963, las camionetas de la Serie F tuvieron cambios significativos, veamos:

La transmisión estándar de tres velocidades, ahora era completamente sincronizada.

Los motores traían el cárter con ventilación estándar positiva (PCV).

La garantía de las camionetas se aumentó de 12 meses o 12,000 millas hasta 24 meses o 24,000 millas.

Ford también expandió el uso de metal galvanizado y base de zinc en las áreas sujetas a la corrosión.

En 1964 después de un par de años de ventas bajas, Ford eliminó la carrocería "unibody". Hubo rumores que ese diseño era propenso a la flexión, pero nadie presentó pruebas. Lo más seguro es que hubo algún indicio que eso podría ocurrir en la pruebas de laboratorio y se decidió cortar por lo sano. Por primera vez Ford tomó conciencia que muchos de los compradores de las camionetas las utilizaban como segundo vehículo, razón por la cual la publicidad comenzó a centrarse en la comodidad y la suavidad de su rodaje, así como en su gran confiabilidad y durabilidad.

La nueva caja "Styleside Click" fue fabricado con doble pared, aumentando así su resistencia y disminuyendo el riesgo de abollar la cabecera exterior. La tapa o portezuela de la caja también se fabricó con doble pared y tenía un mecanismo de enganche con una manija de apertura en el centro (en lugar de las cadenas con ganchos de los modelos anteriores).

En 1965 la superficie de la camioneta Ford F-100 de 1965 no se veía muy diferente a la camioneta del año anterior, sin embargo, debajo del capó pasaron muchas cosas. Debutaron tres nuevos motores: dos de ellos eran de 6 cilindros en línea, uno de 240 CI- (3.9 L) de 150 HP y el otro de 300 CI (4.9 L) de 170 HP y un potente V-8 de 352 CI (5.7 L) con 208 HP. Adicional mente Ford presentó su nueva suspensión delantera "Twin I-Beam" en todos los modelos 2WD, dando a las camionetas una conducción más parecida a la de un automóvil, aunque sin dejar a un lado la potencia y el brío de una camioneta. Los muelles delanteros de lámina fueron reemplazados por resortes helicoidales y los ejes gemelos eran mantenidos en su lugar con unos brazos de gran radio. La división de los ejes permitía que las ruedas pudieran pasar por los huecos y resaltos de forma independiente, logrando un rodaje mucho más suave. Los cinturones de seguridad empezaron a insinuarse en el paquete de opciones en las camionetas con silla única.

En 1966 las camionetas 2WD, permanecieron prácticamente idénticas a las del año anterior, sin embargo hubo cambios importantes en las 4WD. Una nueva camioneta de "Silueta Baja" presentó una caja de transferencia de velocidades y un eje delantero conocido como mono-viga. La camioneta de doble tracción era más baja que la camioneta típica 4WD, pero tenía un punto de ruptura de más de 2 pulgadas de alto. El eje delantero mono-viga utilizaba muelles helicoidales y brazos de gran radio, similares a los de la suspensión "Twin I-Beam" utilizado en las camionetas 2WD de esta generación. Los otros cambios que se hicieron en el modelo 1966 eran de menor importancia y principalmente cosméticos.